Das Reich Alexanders des Großen war an seine Diadochen übergegangen und dabei unter ihnen aufgeteilt worden, dann folgten zeitgeschichtlich als Herrscherdynastie die Seleukiden, einer weiteren Großmacht des Zweistromlandes.

Im Jahre 83 v. Chr. war das restliche Seleukidenreich unter die Macht des Königs von Großarmenien, Tigranes II. des Großen (95–55 v. Chr.) gefallen, doch führte dessen Niederlage gegen den römischen Feldherrn Lucullus zur Restituierung unter Antiochos XIII. Asiatikos (69–64). Nach dessen Ermordung setzte Lucullus’ Nachfolger Pompeius noch im selben Jahre 64 v. Chr. den letzten König Philippus II. (65–64) ab und gliederte den seleukidischen Rumpfstaat in den römischen Staat ein: Antiochia wurde die Hauptstadt der Provinz Syria.

Aufstieg Antiochias zur Metropole Roms

In der römischen Kaiserzeit wuchs Antiochia rasch, zählte schließlich zeitweise bis zu 500.000 Einwohner und war neben Rom, Alexandria und Karthago eine der wichtigsten Städte des Reiches.

Auf Feldzügen gegen die Parther und dann das persische Sassanidenreich hielten sich römische Kaiser und Feldherren mehrfach in Antiochia auf, so:

Germanicus (verstarb auch in Antiochia),
Lucius Verus zwischen 162 und 166 n. Chr.,
Marcus Aurelius 175/176,
Septimius Severus 198/199,
Caracalla 215,
Severus Alexander 232/233 und
Valerian 254–256 und 258/259.

Insofern konnte sich die Stadt gar als zeitweilige „Hauptstadt“ fühlen.

Der Orontes mit seinem Wasser bildet die Basis der Besiedlung

In der Türkei nennt man den Fluss auch Ters akan nehir, was auf Deutsch „verkehrt fließender Fluss“ bedeutet. Der Geschichtsschreiber Strabon gab in seiner Geographika an, dass der syrische Fluss Typhon Orontes genannt wurde, weil Orontes I. einst diesen Fluss überquert hatte, wohl während des Krieges gegen Euagoras I. von Salamis. Davor war der Fluss unter den Namen Typhon, Drakon und Ophites bekannt. Diese Namen, die im altgriechischen die Bedeutung Schlange haben, gehen auf eine lokale Sage zurück. Fränkisch hieß der Fluss Pharphar (nach 2. Könige 5,12 EU). (Im Bild das Hippodrom von Aphrodisias)

Erste Dämme zum Aufstauen des Wassers des Orontes wurden laut Strabo bereits durch die Ägypter errichtet. Der Staudamm bei Qattinah, der den See von Homs aufstaut, stammt aus römischer Zeit, wird aber bis heute genutzt. Der Orontes wird von Plinius und Strabo beschrieben.
Als Schlacht am Orontes werden die Schlacht bei Kadesch 1274 v. Chr. zwischen Ramses II. und dem Hethiterkönig Muwatalli II. oder die Schlacht 94 v. Chr. zwischen den Seleukiden Antiochos XI. und Antiochos X. Eusebes bezeichnet.
In den Dionysiaka des Nonnos von Panopolis wird im 17. Gesang berichtet, dass es auf dem Indienzug des Dionysos zur Schlacht mit Orontes, dem Schwiegersohn des Inderkönigs Deriades, kommt. Im Kampf gegen den Gott fällt Orontes und stürzt in den Fluss, der nach ihm seinen Namen trägt.

Kaiserresidenz, ein prächtiges Theater und das Hippodrom

Im 1. Jahrhundert wurde auf der Orontesinsel, dem so bedeutenden Fluss mit seinen Wasserresourcen, ein großes Hippodrom (Pferderennbahn) erbaut. Der Tychetempel der Stadt wird auf einer Bronzemünze im Wert von 8 Assaria zur Zeit des Kaisers Volusianus geprägt. Unter dem Standbild der Tyche im Tempel sitzt dabei der Flussgott Orontes. Seit etwa 285 ließ Kaiser Diokletian, mit dem die Spätantike ihren Anfang nahm, daneben eine ständige Residenz, ein palatium, ausbauen. Von der Mitte der Insel verlief eine mit Säulen gesäumte Straße zu dem Palast. Dessen Eingang bildete ein Tor mit vier Säulen, geschmückt mit der Darstellung eines Triumphes, den eine Elefantenquadriga symbolisierte. Den Palast beschreibt in einer Lobrede der Rhetor Libanios im Jahre 360 (Orat. 11, 203–207), doch müssen zwischenzeitliche Veränderungen einkalkuliert werden. Dieser Gebäudekomplex ähnelte dem Palaste Diokletians in Salona, den dieser Kaiser als seinen Altersruhesitz zwischen etwa 298 und 305 errichten ließ; weitere Kaiserresidenzen befanden sich in Trier, Mailand, Sirmium und Thessaloniki. Im Palast von Antiochia residierten unter anderem der Caesar Constantius Gallus von 351 bis 354 und der Kaiser Julian von 362 bis 363. In beiden Fällen kam es in der Stadt zu Versorgungskrisen, von denen die Krise der Jahre 362/363 besonders bekannt ist. Auch Kaiser Valens (364–378), der gegen die persischen Sassaniden kämpfte, hielt sich lange in der Stadt auf, erst danach konnte sich Konstantinopel endgültig als Hauptstadt Ostroms gegen Antiochia durchsetzen. (Im Bild der Diokletianspalast von Split / Salona)

Die Stadt besaß zudem ein prächtiges Theater sowie ein Amphitheater am Fuße des Berges Silphius, die beide durch Gallus renoviert wurden. Es gab zudem eine Straßenbeleuchtung (Libanios, Orat. 11, 267), die nach Ammianus Marcellinus, einem Sohn der Stadt, „mit der strahlenden Helle des Tages wetteiferte“ (14, 1, 9).

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