Bereits vor Alexander dem Großen gab es im Orient ein weiteres Großreich, das sich vom 6. Jahrhundert vor Christus bis in das späte 4. Jahrhundert nach Christus über weite Teile der heute mit Iran, Irak, Afghanistan, Usbekistan, Türkei, Zypern, Syrien, Libanon, Israel und Ägypten bezeichneten Staaten ausdehnen konnte.

Dieses Reich wird als das erste persische Großreich oder auch mit dem Reich der Achämeniden bezeichnet.
Etwa um 550 vor Christus konnte der Achämeniden König Kyros II sich das gesamte Reich der Meder durch Annexion einverleiben. Die folgenden Könige waren all in der Position weitere Gebietszugewinne zu erzielen, so das zum Zeitpunkt der größten Ausdehnung um etwa 500 vor Christus auch Teile der heutigen Staaten Libyen, Griechenland, Bulgarien, Pakistan sowie Teilgebiete im Kaukasus, im Sudan und in Zentralasien ein riesiges Reich entstanden war. 

Stammvater dieses Reichs war ein gewisser Achaimenes, der aus einem Siedlungsgebiet der Region um den Urmia See entstammen soll und als Ursprung der altpersischen Dynastie der Achämeniden gilt. Durch die Umsiedlung seines Volkes vom Urmia See in die Region Persis, die heute mit Fars bezeichnet wird, legte Achaimenes den Grundstein für das erste persische Großreich.

Betrachtet man die westliche Geschichtsschreibung tauchen die Perser immer als die Kontrahenten der Griechen im Streit um die ertragreichsten Gebiete in Kleinasien auf. Immer wieder kam es zu militärischen Konflikten, die zu großen Schlachten führten, die dann in die Geschichtsschreibung flossen. Hier sind insbesondere die Schlacht um Marathon (490 vor Christus) und die Schlacht bei Salamis (480 vor Christus) zu nennen. Diese Auffassung als reiner Widersacher Griechenlands entspricht aber bei Weitem nicht der tatsächlichen Bedeutung des Perser Reichs. Auch wenn selbst in der Bibel schon ein eher positives Bild als Befreier der Juden und Unterstützer und Förderer ihrer religiösen und kulturellen Belange dargestellt wird, reicht dies noch immer nicht, um die tatsächliche Bedeutung des Perserreichs zu erfassen. Die wirkliche Bedeutung des Achämeniden Reiches wird erst deutlich, wenn man sich dessen Einfluss auf die Geschichte des Vorderen Orients und vor allem auch auf die Entwicklung des antiken Griechenlands im Zusammenhang betrachtet. In den 220 Jahren der Existenz des Achämeniden Reichs ist es das einzige Mal in der Geschichte, das der gesamte Vordere Orient unter einer Herrschaft über einen längeren Zeitraum vereint war. Welch immenser Bedeutung dabei den kulturellen, wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Errungenschaften tatsächlich zukamen, lässt sich erst bei detaillierter Betrachtung verstehen. Diese Errungenschaften prägten das Innere des Reiches wesentlich mehr als die Kriege mit den Griechen oder vereinzelte Aufstände in den Provinzen.

Durch die Eroberungsfeldzüge Alexander des Großen in den Jahren 334 bis 330 vor Christus konnte zwar ein noch größeres Reich kurzlebig zusammen gefügt und damit auch die
Herrschaft der Achämeniden beendet werden, aber von immenser Bedeutung für die Kultur und Wissenschaft war dies nicht.

Einige Zahlen:
•    597 v. Chr., 16. März: Nebukadnezar II., König von Babylonien, erobert in seinem siebten Regierungsjahr Jerusalem und setzt im Königreich Juda Zedekia an Stelle von Jojachin als König ein.
•    587/586 v. Chr.: Nebukadnezar II. erobert erneut Jerusalem nach einem Aufstand. Beginn des babylonischen Exils für das jüdische Volk.
•    585 v. Chr., 28. Mai: Eine totale Sonnenfinsternis, die der griechische Gelehrte Thales vorausgesagt haben soll, führt der Überlieferung zufolge zum Abbruch der Schlacht am Halys zwischen Lydien unter Alyattes II. und Medien unter Kyaxares II.. Sie schließen daraufhin Frieden und erkennen den Halys als Grenzfluss an.
•    584 v. Chr.: Astyages wird (letzter) König der Meder.
•    562 v. Chr.: Nach dem Tod Nebukadnezars II. (43. Regierungsjahr) wird Amel-Marduk (Akzessionsjahr) König von Babylonien.
•    559 v. Chr.: Kyros II. wird König von Persien.
•    555 v. Chr.: Nabonids erstes Regierungsjahr als König von Babylonien
•    553 v. Chr.: Der Perserkönig Kyros II. erobert die medische Stadt Parsagadae.
•    550 v. Chr.: Sieg der Perser über die Meder, deren Reich dem Perserreich einverleibt wird. Persien wird dadurch Nachbar der Lydier.
•    541 v. Chr.: Untergang des lydischen Großreichs unter Krösus, siehe Schlacht bei Pteria. Auch die kleinasiatischen Griechenstädte (außer Milet) werden persisch.
•    539 v. Chr.: Der persische König Kyros II. erobert Babylonien.
•    530 v. Chr.: Kyros II. fällt im Kampf gegen einen Stamm der Ostprovinzen, Nachfolger wird Kambyses II.
•    523 v. Chr.: Die Ehefrau Roxane von Kambyses II. stirbt bei einer Fehlgeburt in Nubien.
•    522 v. Chr., März: Der Magier Gaumata gibt sich als Bardiya, den (ermordeten) Bruder des persischen Königs Kambyses, aus und erhebt sich gegen diesen. Kambyses hält sich zu der Zeit in Ägypten auf; er kommt im Juli in Syrien bei einem Unfall ums Leben. Gegen den falschen Bardiya wiederum erhebt sich Dareios I., ein Neffe des Kambyses, der Gaumata am 29. September bei Pasargadae schlagen kann. Er muss sich aber noch gegen weitere Thronprätendenten durchsetzen, sodass er erst am 28. Dezember 521 v. Chr. allgemein als Herrscher anerkannt wird.
•    521 v. Chr.: Dareios I. schlägt eine Rebellion der Babylonier gegen die persische Herrschaft nieder, die angesichts der persischen Thronfolgekämpfe ausgebrochen waren.
•    520 v. Chr.: Der Prophet Haggai ruft in Jerusalem zur Wiederaufnahme der Arbeit am Tempel auf.
•    518/516 v. Chr.: Die Perser unter Dareios I. erobern das Industal.
•    515 v. Chr., 12. März: Einweihung des zweiten Tempels in Jerusalem